Патология крови

 

Патология крови

Патологическая физиология



Эритропоэз.
Кроветворение протекает в эритробластических островках красного костного мозга. Стволовая клетка – это полипотентная клетка с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением митотически активная. Морфологически не распознаваема. Долгоживущая.
Второй класс – клетка, предшественница гемопоэза. Это частично детерминированная в своём развитии клетка.
Третий класс – поэтинчувствительные клетки:
o лейкопоэтинчувствительные,
o тромбопоэтинчувствительные,
o эритропоэтинчувствительные клетки.
Это детерминированные в своём развитии, активно делящиеся, морфологически нераспознаваемые клетки.
Четвёртый класс. Эритробласт – крупная клетка (12 – 15 мкм) с большим ядром, активно делящаяся морфологически распознаваемая.
Далее следует пронормоцит, затем базофильный нормоцит, полихромофильный, оксифильный нормоцит. Начиная с нормоцитов, клетки уменьшаются, ядро смещается к периферии. На уровне базофильного нормоцита начинается синтез гемоглобина и идёт ограничение митоза. На стадии оксифильного нормоцита клетка избавляется от ядра (денуклеация) и нормоцит созревает в ретикулоцит (содержит остатки ядерной оболочки, рибосом …). Ретикулоцит выходит из эритробластического островка в синусы костного мозга и затем в кровоток. В крови содержится до 1% ретикулоцитов. В течение 24 – 48 ч ретикулоцит созревает и становится зрелым эритроцитом.
Содержание эритроцитов в 1 литре крови:
o у женщин 3,9 – 4,7  1012;
o у мужчин 4,5 – 5,5  1012;
o у новорожденных до 7,7  1012.
Содержание гемоглобина:
o у женщин 120 – 140 г/л;
o у мужчин 130 – 160 г/л.
У новорожденных 50 –30% фетального гемоглобина, к году жизни уменьшается до 1%.
Нормальные эритроциты (дискоциты) – имеют форму двояковогнутых дисков, размером 7,2 – 8,2 мкм. Таких эритроцитов 85%. Остальные овалоциты, сфероциты, пойкилоциты… Двояковогнутую форму обеспечивают белки, которые входят в состав мембран (спектрин, актин). Эти белки придают эритроциту подвижность.
Метаболизм эритроцитов осуществляется в виде анаэробного гликолиза. Его особенностью является образование 2,3-дифосфоглицерата, который обеспечивает кислород связывающую способность эритроцита.
Регуляция эритропоэза.
Все регуляторы делятся на:
o активаторы,
o ингибиторы.
Основной активатор эритропоэза – эритропоэтин. Он образуется перитубулярными клетками почек, гепатоцитами, макрофагами печени и костного мозга. Эритропоэтин – гликопротеин с молекулярной массой 34 – 36 кД, обладающий способностью угнетать апоптоз и активировать деление, дифференцировку и созревание клеток эритроидного ряда. Эритропоэтин действует на эритропоэтиновые рецепторы, которые находятся на поверхности эритроидных клеток. Эти рецепторы могут быть высоко и низкоафинными. В физиологических условиях он действует на высокоафинные рецепторы. При нарушении рецепции может формироваться патология крови.
 при снижении количества рецепторов (красно клеточная аплазия)
 при увеличении (полицитемия).
Другие активаторы относятся к цитокинам (КСФ, ФСК, Ил3, 6, 9, 11, активин (продукт стромальных клеток костного мозга), инсулиноподобный фактор 1). Они являются промоторами и действуют в совокупности с эритропоэтином. Если предположительно от стволовой клетки до эритроцита проходит 18 делений, то на 1 деление оказывают влияние КСФ, ФСК, Ил3, на следующие деления влияет эритропоэтин.
Существуют и другие факторы активирующие эритропоэз:
o Гормоны (катехоламины, все тропные гормоны гипофиза, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, инсулин, андрогены, плацентарный пролактин);
o Витамины (В12, С, В6, В2. фолиевая кислота);
o Некоторые микроэлементы (Fe, Zn, Cu, Co).
Очень сильно активирует эритропоэз гипоксия. Клетки перитубулярного аппарата почек при снижении содержания кислорода в крови синтезируют эритропоэтин.
Ингибиторы эритропоэза.
o Цитокины: ингибин (продукт стромальных клеток костного мозга); интерфероны  ,  ; трансформирующий фактор; фактор некроза опухоли  ; эритроцитарные кейлоны (вещества ядер нормоцитов).
o Глюкагон, эстрогены.
Патология красной крови.
Классификация:
o эритроцитозы,
o анемии,
o эритремия,
o эритромиелоз,
o эритроластоз.
Эритроцитозы.
Это состояния характеризующиеся увеличением содержания эритроцитов в крови.
Эритроцитозы делятся на:
1. Физиологические
2. Патологические
 первичные
 вторичные
 гипоксемические (компенсаторные)
 негипоксемические (патологические)
 абсолютные эритроцитозы (возникают при усиленной продукции эритроцитов)
 относительные (не сопровождаются усилением продукции эритроцитов, а возникают на фоне плазмопотери)
Причины относительного эритроцитоза:
 Обезвоживание (диарея, неукротимая рвота)
 Плазмопотеря (ожоговая болезнь)
 Травматический шок.
Наблюдается у людей злоупотребляющих алкоголем и у злостных курильщиков.
Первичные эритроцитозы.
Первичный эритроцитоз – это генетически обусловленная форма эритроцитоза.
3 варианта патологии:
 наследственный (семейный) эритроцитоз (аутосомно-рецессивный тип наследования). Усилена продукция эритропоэтина.
 образование аномальных гемоглобинов, которые прочно связывают О2. Ткани испытывают гипоксию и продуцируют эритропоэтин.
 связан со снижением продукции 2,3-дифосфоглицерата (плохо отдают О2).
Вторичные эритроцитозы.
Гипоксемические (компенсаторные).
Причины: сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, образование метгемоглобина, у людей, живущих в высокогорных районах.
Негипоксемические (патологические).
Возникают при стенозе почечных артерий, опухолях почек, гепатоме.
Некоторые опухолевые клетки (мозжечка, матки, карцинома почки) могут продуцировать эритропоэтин.
Эндокринные заболевания (синдром Иценго-Кушинга, тиреотоксикоз) могут приводить к эритроцитозу.
Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза).
Это истинный лейкоз, сопровождающийся повышением продукции эритроцитов. В основе развития полицитемии лежит патология на уровне клетки предшественницы миелопоэза. Болезнь имеет доброкачественное течение и только на терминальной стадии наблюдается бластоз.
У больных высокое содержание всех форменных элементов, гипертензия, трофические язвы.
Анемии.
Анемия – это патологическое состояние, характеризующееся уменьшением эритроцитарной массы или (и) гемоглобина.
Классификация анемий.
По патогенезу:
 постгеморрагические (острые и хронические),
 гемолитические (наследственные и приобретенные),
 дизэритропоэтические.
По цветовому показателю:
 нормохромные 0,82 – 1,05 (большинство гемолитических анемий, гипо- и апластические, острая геморрагическая (стадия гидремической компенсации)),
 гипохромные < 0,82 (железодефицитная анемия, талассемия, хроническая и острая постгеморрагическая (стадия костномозговой компенсации)),
 гиперхромные > 1,05 (В12- и фолиеводефицитная анемии).
По способности костного мозга к регенерации:
 регенераторные (гиперрегенераторные) характеризуются появлением в крови большого количества молодых клеток красной и белой крови (гемолитические анемии, острая постгеморрагическая),
 гипорегенераторные анемии характеризуются угнетением костно-мозгового кроветворения. Характерно появление в небольшом количестве анизоцитов (эритроциты разных размеров) и пойкилоцитов (разной формы). Примеры: постгеморрагическая хроническая анемия, В12- и железодефицитная анемии.
 арегенераторные. Опустошение костного мозга, молодых клеток нет. Может быть лейкоцитоз со сдвигом вправо. В крови в большом количестве присутствуют микроциты и пойкилоциты (гипо- и апластическая анемии).
В зависимости от типа кроветворения:
 нормобластические. Характерно сохранение всех этапов дифференцировки клеток.
 мегалобластические Характерно нарушение дифференцировки клеток красной крови (В12- и фолиеводефицитная анемии).
По размеру эритроцитов:
 нормоцитарные,
 микроцитарные,
 макроцитарные,
 мегалоцитарные.
Постгеморрагические анемии.
Возникают в результате кровопотерь. Делятся на острые и хронические.
Острая постгеморрагическая анемия.
Причины: острые кровопотери (травмы сосудов, желудочные, кишечные, лёгочные кровотечения).
Кровопотеря в пределах 10% не сопровождается клиническими проявлениями.
Более 15 – 35% сопровождается развитием шокового синдрома.
Потеря 40 – 50% крови очень плохо компенсируется, особенно если она быстрая.
Очень плохо переносят кровопотерю дети.
Острая постгеморрагическая анемия развивается в 3 стадии:
 начальная,
 стадия компенсации
1. рефлекторно-сосудистая
2. гидремическая
3. костномозговая
 исход.
Начальная стадия.
Совпадает с моментом кровопотери и через минуты переходит в стадию компенсации.
Рефлекторно-сосудистая компенсация.
Кровопотеря, гипоксия, стресс  активация симпатоадреналовой системы  выброс катехоламинов, выброс крови из депо, спазм периферических сосудов. Единицы объёма крови не изменяются. Есть олигемия, анемии нет.
Гидремическая компенсация.
Начинается спустя 1 – 2 дня после кровопотери.Механизм:
Кровопотеря  гиповолемия  активация волюморецепторов  активация ренин-ангиотензиновой системы  повышение минералокортикоидов  повышение реабсорбции Na в почках 
а) повышение реабсорбции воды
б) активация осморецепторов   АДГ  повышение реабсорбции воды.
Костномозговая компенсация.
Начинается спустя 3 – 4 дня после кровопотери. На этой стадии анемия становится гипохромной. В крови высокий ретикулоцитоз и лейкоцитоз со сдвигом влево.
Параллельно с костномозговой активируется белковая компенсация (в печени синтезируются белки плазмы и факторы свёртывания крови).
Хроническая постгеморрагическая анемия.
Возникает после кровопотерь небольшими порциями, но кровопотеря растянута во времени. Чаще бывает у взрослых.
Стадии:
 Компенсации
 Декомпенсации.
 Количество эритроцитов и гемоглобина снижается  гипохромия. В крови могут появляться анулоциты (очень бедны гемоглобином), микроциты.
 Изменения прогрессируют.
Гемолитические анемии.
Приобретённые.
В основе лежит повышение патологического распада эритроцитов. Для них свойственен внутрисосудистый гемолиз.
Разновидности:
 иммуноаллергические,
 приобретенные мембранопатии,
 связана с механическим разрушением эритроцитов,
 токсические.
Иммуноаллергические.
 аутоиммунные (антитела против эритроцитов)
 гетероиммунные (антитела вырабатываются при изменённой структуре мембран эритроцитов)
 аллоиммунные (изоиммунные). При резус конфликте и конфликте по системе АВ0.
Приобретённые мембранопатии.
Ночная пароксизмальная гемоглобинурия. Возникает в результате соматической мутации и появления аномальных клонов эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Они чувствительны к комплементу и агглютининам. При закислении среды они разрушаются (ночью сдвиг в кислую сторону).
Другим примером приобретенной мембранопатии является шпороклеточная анемия. Наблюдается у людей с тяжёлыми заболеваниями печени.
При этой патологии изменён липидный состав мембраны эритроцита. Эритроциты быстро разрушаются в селезёнке.
Приобретённые гемолитические анемии, связанные с механическим разрушением эритроцитов.
К ним относят анемии, которые возникают у больных с протезированием клапанов.
Маршевая гемоглобинурия. Возникает у физически здоровых людей, которые совершают нагрузку на нижние конечности.
Токсические гемолитические анемии.
Они возникают при бактериальных и вирусных инфекциях, которые осложняются сепсисом, при экзо- и эндогенных интоксикациях (отравление гемолитическими ядами). Гемолиз может происходить при малярии, злокачественных новообразованиях, при лучевой болезни.
Картина крови при гемолитической приобретенной анемии.
Эритроциты и цветовой показатель снижены. В белой крови может быть лейкоцитоз со сдвигом влево. Ретикулоцитоз – общий признак гемолитических анемий.
Наследственная гемолитическая анемия.
 Эритропатии
 Энзимопатии
 Гемоглобинопатии
Эритропатии – это группа гемолитических анемий, при которых происходит разрушение белкового или липидного слоя.
1. белковозависимые (наиболее частые)
2. липидозависимые.
Белковозависимые.
Минковского-Шоффара.
Характеризуется дефицитом белка спектрина, повышением проницаемости мембраны. В клетку поступает Na и за ним вода. Это приводит к набуханию эритроцита, и он приобретает сферическую форму. Поступая в селезенку, он не может пройти в капилляр и происходит отрыв части мембраны. Оставшаяся часть замыкается и возникает микросфероцит.
В крови снижено содержание эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель в норме. В период криза может быть лейкоцитоз со сдвигом влево, ретикулоцитоз. Обнаруживаются микросфероциты.
Другие виды: овалоцитоз, стоматоцитоз.
Липидозависимые.
Акантоцитоз.
Отмечается нарушение в структуре липидного слоя. Нарушено отношение фосфатидилхолина к фосфатидилсфингомиелину (в норме 1/3, при патологии 5/4). На поверхности эритроцита появляется 6 – 10 шиповидных выростов. Быстро разрушаются.
В крови снижено содержание эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель в норме. Может быть лейкоцитоз со сдвигом влево, ретикулоцитоз, выявляются акантоциты.
Энзимопатии.
Группа гемолитических анемий, при которых характерно нарушение ферментных систем эритроцитов.
3. нарушение ферментов пентозофосфатного цикла (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, 6-фосфоглюконатдегидрогеназа). В пентозофосфатном цикле образуется восстановленная форма НАД, которая необходима для восстановления глутатиона, который входит в мембрану эритроцита и защищает её от действия различных окислителей. При патологии окислители разрушают мембраны эритроцитов.
4. дефицит ферментов гликолиза (гексокиназа, пируваткиназа). В процессе гликолиза образуется АТФ. При дефиците АТФ нарушаются транспортные процессы (Na,K – АТФ-аза). Клетка теряет калий, гидратируется  быстрее стареет и разрушается. Картина крови. В крови снижено количество эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель в норме или снижен, ретикулоцитоз, может быть пойкилоцитоз. При нарушении ферментов гликолиза отмечается эритропения, лейкопения и тромбоцитопения.
Гемоглобинопатии.
Гемоглобинопатии – это гемолитические анемии, при которых нарушается либо структура гемоглобина (качественная гемоглобинопатия), либо нарушается синтез цепей глобина (количественная гемоглобинопатия).
Гемоглобин человека гетерогенен и представлен:
5. Hb A – 2 , 2 – 95 – 98 %
6. Hb A2 – 2 , 2θ – 2 – 2,5 %
7. Hb F – 2 , 2 – 0,1 – 2 %
Соединения гемоглобина:
8. оксигемоглобин
9. восстановленный гемоглобин (содержит 2-х валентное железо и и способен к транспорту О2)
10. метгемоглобин (может содержаться в норме в небольшом количестве; содержит 3-х валентное железо и не способен к отдаче О2). При увеличении содержания в крови метгемоглобина до 50 % возникает тяжелейшая гипоксия.
11. карбоксигемоглобин (соединение Fe с СО; если в воздухе содержится 0,1 5 СО, то блокируется 80 % гемоглобина)
Качественные гемоглобинопатии.
Как правило, они возникают в результате мягких мутаций (транзиции, трансверсии), в результате которых происходит замена одного аминокислотного остатка на другой.
Серповидноклеточная анемия.
Для этой анемии характерна замена в  - цепи гемоглобина А в 6 положении глутаминовой кислоты на валин. Замена кислой аминокислоты на нейтральную приводит к нарушению синтеза гемоглобина и образуется Hb S, который в 100 раз менее растворим и в деоксигенированном состоянии способен к полимеризации. Внутри эритроцита образуются кристаллы, которые меняют форму эритроцита.
Если это гомозиготная форма патологии то исход неблагоприятен. Серповидные эритроциты забивают мелкие капилляры, образуются конгломераты и нарушается функция органов.
Гетерозиготное носительство совместимо с жизнью и проявляется снижением эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель в норме. Ретикулоцитоз, наличие серповидных эритроцитов. В период криза может быть лейкоцитоз со сдвигом влево.
Количественные гемоглобинопатии.
Талассемия.
Нарушается синтез цепей гемоглобина
12.  - талассемия
13.  - талассемия.
 - талассемия.
Характеризуется нарушением синтеза  - цепей глобина. В норме синтез  и  - цепей сбалансирован. Если нарушается синтез  - цепей  -цепи начинают синтезироваться в избытке и этот избыток образует агрегаты в эритроцитах (мишеневидные анемии).
Эти анемии являются следствием мутации гена регулятора и могут быть в гомозиготной и гетерозиготной форме.
 -талассемии.
Если гомозиготная форма то плод нежизнеспособен ( - цепи есть во всех гемоглобинах).
Гетерозиготная форма. При снижении синтеза  - цепей могут начать синтезироваться другие цепи:
14.  - цепи  Hb Bart’s (не способен отдавать О2)
15.  - цепи  Hb H (способен к отдаче О2).
Картина крови при талассемии:
Эритроциты, гемоглобин, цветовой показатель снижены. Характерен ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом влево, появление мишеневидных эритроцитов.
Дизеритропоэтические анемии.
Железодефицитные анемии.
Самый распространённый вид анемий (75 % всех анемий).
Железо поступает в организм с пищей в виде гемового Fe (мясная пища) и негемового Fe (растительная пища). Гемовое железо усваивается на 20 – 50 %, негемовое – на 1 – 5 %. Суточная потребность в железе – 1,5 – 2 мг. Существуют периоды, когда железа требуется в 2 раза больше (рост, половое созревание, беременность, лактация). Железо в женском молоке усваивается на 50 %, в коровьем молоке – на 10 %.
Железо поступает в желудок в виде 2-х и 3-х валентных соединений. 2-х валентные соединения всасываются хорошо. 3-х валентные требуют дополнительной обработки соляной кислотой. Облегчает всасывание железа аскорбиновая кислота, лимонная кислота, метионин, цистеин, фруктоза; затрудняет одновременный приём солей кальция, фосфора, танина.
После поступления в кишечник оно взаимодействует на поверхности энтероцитов с белком апоферитином. Поступает внутрь энтероцитов и сохраняется в них в виде ферритина. Из энтероцитов железо по мере необходимости поступает в кровь, где соединяется с трансферринами (образуются в печени).Соединённое с трансферриновыми белками железо поступает в места депонирования и места использования.
В костном мозге железо взаимодействует с эритрокариоцитами и поступает внутрь. В митохондриях эритрокариоцитов имеется гемсинтетазная система, где происходит синтез гема. Глобин синтезируется на рибосомах.
Патогенез железодефицитных анемий.
Причины:
16. Алиментарная (низкое содержание железа в пищевых продуктах, неправильное питание)
17. Повышенная потребность в железе
18. Гастрогенные. В норме роль соляной кислоты невелика, а в случае повышении потребности и при потере железа роль HCl возрастает. Гастрогенные железодефицитные анемии чаще всего вызваны анацидным или гипоацидным гастритом, атрофическим гастритом, опухолями, резекцией желудка.
19. Энтерогенные формы. Связаны с воспалительными процессами в кишечнике, атрофическими процессами в слизистой, резекцией кишечника, паразитированием глистов гемофагов, синдромом мальабсорбции.
20. Хронические кровопотери.
21. Нарушение транспорта (дефицит трансферинов при патологии печени).
Картина крови при железодефицитных анемиях:
Эритроциты в норме или чуть снижены, снижен гемоглобин, цветовой показатель, появляются микроциты, анулоциты. Количество ретикулоцитов в пределах нормы. В белой крови изменений нет. Отмечается снижение содержания сывороточного железа и повышается железосвязывающая способность плазмы.
С железодеффицитной анемией необходимо дифференцировать сидероахрестическую анемию (анемия с нарушением синтеза порфирина). Отмечается дефект гемсинтетазной системы. Железо в организме есть, но оно не может утилизироваться.
В12-дефицитная анемия.
Витамин В12 поступает с пищей (мясо, молоко). Суточная потребность 3 – 7 мкл. Витамин В12 поступает в желудок и связывается с R-белками (транскобаламины 1, 3 – синтезируются в печени), небольшое количество связывается с внутренним фактором Кастля. R-белки быстрее связываются с витамином В12. Комплекс R-белок+В12 поступает в 12-перстную кишку и под влиянием протеаз В12 отщепляется и присоединяется к фактору Кастла. В верхнем отделе тонкой кишки происходит всасывание В12 в кровь. В крови имеется транскобаламин 2, который транспортирует В12 в места депонирования (печень) и использования.
В организме витамин В12 существует в 2-х активных формах:
22. метилкобаламин
23. 5-дезоксиаденозилкобаламин
Метилкобаламин необходим для нормального гемопоэза. В костном мозге под влиянием метилкобаламина фолиевая кислота переходит в активную форму (тетрагидрофолиевая кислота), которая обеспечивает включение тимидина в ДНК и нормальный митоз клеток эритроцитарного, лейкоцитарного и тромбоцитарного ряда.
Кроме этого метилкобаламин регулирует процессы регенерации в слизистой ЖКТ.
5-дезоксиаденозилкобаламин необходим для нормального метаболизма жирных кислот (пропионовой), которая трансформируется в метилмалоновую  янтарная  цикл Кребса.
При нарушении накапливается токсичная метилмалоновая кислота, возникает метилмалоновая ацидемия. Метилмалоновая кислота поражает спинной мозг и нарушает миелин нервных проводников. Возникает расстройство чувствительности и двигательной функции вплоть до тяжёлых параличей.
Патогенез анемии.
24. Алиментарная.
25. Гастрогенные (атрофический гастрит, гастрит типа А, опухоли, резекция желудка).
26. Энтерогенные (атрофические процессы в слизистой, приобретённый синдром мальабсорбции, конкурентный расход при паразитировании широкого лентеца, дивертикулы).
27. Дефицит транскобаламина 2.
28. Злокачественные новообразования (опухолевые клетки конкурируют за витамин В12).
29. Гипертиреоз.
30. Наследственные формы патологии (дефицит внутреннего фактора Кастла, транскобаламина 2, синдром мальабсорбции).
Картина крови:
При этой анемии отмечается мегалобластический тип кроветворения (наряду с нормальным). При мегалобластическом типе происходит блокада на каком-то этапе деления. Клетка растёт, накапливает гемоглобин, но не делится. Поэтому в крови появляются гигантские клетки (мегалоциты, мегалобласты, эритроциты с остатками ядра, кольца Кабо). Ретикулоциты в норме или снижены. В белой крови отмечается нейтропения. Характерна гиперсегментация, и сдвиг лейкоцитарной формулы вправо. Отмечается тромбоцитопения.
Мегалоциты и мегалобласты нестойкие, быстро разрушаются, вызывая желтуху. Нарушается регенерация слизистой ЖКТ, у 25 % больных возникает гюнтеровский глоссит.
В12-дефицитная анемия часто сочетается с фолиеводефицитной анемией. Запасов фолиевой кислоты в организме практически нет. При фолиеводефицитной анемии не отмечается симптоматика со стороны ЦНС.
Апластическая анемия.
Характеризуется угнетением костно-мозгового кроветворения вплоть до полной аплазии.
 Тотальные (угнетаются все ростки кроветворения)
 Парциальные (угнетается эритроидный ряд)
 Наследственные
 Приобретённые.
Приобретённые.
Могут быть вызваны миелотоксическими факторами
0. с облигатным действием (радиация)
1. с факультативным действием (у одних могут вызывать гипоплазию, а у других нет: антибиотики, сульфамиламиды, аналептики)
2. идеопатические (не удаётся выявить фактор)
Наследственные.
Анемия Фанкони. Имеет место тотальное угнетение костно-мозгового кроветворения, пороки развития внутренних органов, скелета.
Анемия Блекмена – Даймонда. Угнетается только эритроидный ряд, не наблюдаются пороки развития органов и систем.


Создан 24 янв 2007



  Комментарии       
Имя или Email


При указании email на него будут отправляться ответы
Как имя будет использована первая часть email до @
Сам email нигде не отображается!
Зарегистрируйтесь, чтобы писать под своим ником
http://kondikplus.io.ua/ Погода в Киеве Одноклассники.ru - Поиск одноклассников, однокурсников, бывших выпускников и старых друзей
Med-Doc.INFO - Портал для врачей, студентов, пациентов. МамаТато - усе, що ви маєте знати про дітей
Переводчик онлайнMeToYou.Mole.ru — Me To You стафф! CO.KZ WebGroup Занесено в каталог Deport.ru ГЕМОФИЛИЯ. Нужна ваша помощь! SOS! Благотворительный Фонд АДВИТА. Сбор пожертвований на лечение детей, больных онкологическими заболеваниями Шпаргалки для школьников и студентов. Большой архив шпор! Шпоргалки на все предметы! Рефераты! Курсовые! Дипломы!!! Украинская Баннерная Сеть Скачать файл shrek-old.mpg с upload.com.ua
Счетчик посещений Counter.CO.KZ - бесплатный счетчик на любой вкус!
Медицина для лікарів, студентів, пацієнтів.
Врачам, студентам, пациентам медицинский портал, рефераты, шпаргалки медикам, болезни лечение, диагностика, профилактика - Tuesday, 29 May 2007
Банк доноров клеток крови в СПбГМУ. Жизнь ребенка, больного лейкозом, в твоих руках!

Инструкция по уходу за детьми


ЯПлакалъ: Инструкция по уходу за детьми »